附件1
古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定
第一條 為傳承發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，加強(qiáng)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑（以下簡稱經(jīng)典名方制劑）的質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》制定本規(guī)定。
第二條 對來源于國家公布目錄中的古代經(jīng)典名方且無上市品種（已按本規(guī)定簡化注冊審批上市的品種除外）的中藥復(fù)方制劑申請上市，符合本規(guī)定要求的，實(shí)施簡化審批。
第三條 實(shí)施簡化注冊審批的經(jīng)典名方制劑應(yīng)當(dāng)符合以下條件：
（一）處方中不含配伍禁忌或藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有“劇毒”“大毒”及經(jīng)現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥味；
（二）處方中藥味及所涉及的藥材均有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；
（三）制備方法與古代醫(yī)籍記載基本一致；
（四）除湯劑可制成顆粒劑外，劑型應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致；
（五）給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；
（六）功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語表述，與古代醫(yī)籍記載基本一致；
（七）適用范圍不包括傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。
第四條 經(jīng)典名方制劑的注冊申請人（以下簡稱申請人）應(yīng)當(dāng)為在中國境內(nèi)依法設(shè)立，能夠獨(dú)立承擔(dān)藥品質(zhì)量安全等責(zé)任的藥品生產(chǎn)企業(yè)，并應(yīng)當(dāng)符合國家產(chǎn)業(yè)政策有關(guān)要求。
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有中藥飲片炮制、提取、濃縮、干燥、制劑等完整的生產(chǎn)能力，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
第五條 符合第三條要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效學(xué)研究及臨床試驗(yàn)資料。申請人應(yīng)當(dāng)確保申報資料的數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、可追溯。
第六條 經(jīng)典名方制劑的研制分“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”研制與制劑研制兩個階段。申請人應(yīng)當(dāng)按照古代經(jīng)典名方目錄公布的處方、制法研制“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”，并根據(jù)“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”開展經(jīng)典名方制劑的研究，證明經(jīng)典名方制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”確定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致。
“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”，是指以古代醫(yī)籍中記載的古代經(jīng)典名方制備方法為依據(jù)制備而得的中藥藥用物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，除成型工藝外，其余制備方法應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載基本一致。
第七條 申請人按申請經(jīng)典名方制劑上市的程序提交注冊申請。在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布相應(yīng)的 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”前申請上市的，可僅提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”有關(guān)的申報資料，并在“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”發(fā)布后補(bǔ)充提交經(jīng)典名方制劑的相關(guān)申報資料。審核“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所用時間不計(jì)算在審評時限內(nèi)。申請人因研究需要可延長補(bǔ)充資料的時限，同時向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)說明理由。
在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布相應(yīng)的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”后申請上市的，應(yīng)當(dāng)按本規(guī)定第五條要求一次性提交完整的注冊申報資料。
第八條 受理經(jīng)典名方制劑上市申請前，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)可安排與申請人進(jìn)行會議溝通，對“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料等提出意見建議。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)溝通交流結(jié)果修改、完善申報資料。
第九條 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)在收到首家申請人提交的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料后5日內(nèi)，應(yīng)當(dāng)在其網(wǎng)站公示申請人名單，公示期為6個月。公示期內(nèi)，其他申請人可繼續(xù)通過申請上市程序提交自行研制的該“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料，申請人名單一并予以公示。
公示期結(jié)束后，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)組織專家對“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”進(jìn)行審核，并聽取申請人的意見，形成“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)）。經(jīng)審核，申請人提交的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”均不符合要求的，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)可以允許其他申請人繼續(xù)提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料。
第十條 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對經(jīng)過審核的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行公示（公示期3個月，不計(jì)算在審評時限內(nèi)）。公示期結(jié)束后，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)根據(jù)收集到的反饋意見，組織申請人、專家對該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并將審定后的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)報國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布。
鼓勵申請人參與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”的研究、起草并享有成果，在發(fā)布的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注起草單位的名稱。
第十一條 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)收到經(jīng)典名方制劑申請上市的申報資料后，應(yīng)當(dāng)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及毒理學(xué)技術(shù)人員對申報資料進(jìn)行審評，必要時可以要求申請人補(bǔ)充資料，并說明理由。
第十二條 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)按照審評需求啟動研制現(xiàn)場檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并通知國家藥品監(jiān)督管理局藥品檢查機(jī)構(gòu)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品檢查機(jī)構(gòu)組織開展研制現(xiàn)場檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)依據(jù)技術(shù)審評意見、研制現(xiàn)場檢查報告、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見，連同有關(guān)資料報送國家藥品監(jiān)督管理局。國家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見，作出審批決定。
經(jīng)審評不符合規(guī)定的，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)將審評意見和有關(guān)資料報送國家藥品監(jiān)督管理局，國家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)技術(shù)審評意見，作出不予批準(zhǔn)的決定，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由。
第十三條 經(jīng)典名方制劑的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對所用藥材、飲片及輔料的質(zhì)量，制劑生產(chǎn)、銷售配送、不良反應(yīng)報告、追溯體系等負(fù)責(zé)。
第十四條 經(jīng)典名方制劑的生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)與批準(zhǔn)工藝一致，并確保生產(chǎn)過程的持續(xù)穩(wěn)定合規(guī)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)管工作，對藥品監(jiān)督管理部門組織實(shí)施的檢查予以配合，不得拒絕、逃避、拖延或者阻礙。
第十五條 經(jīng)典名方制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”作對比研究，充分考慮在藥材來源、飲片炮制、制劑生產(chǎn)及使用等各個環(huán)節(jié)影響質(zhì)量的因素，系統(tǒng)開展藥材、飲片、中間體、“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所對應(yīng)實(shí)物及制劑的質(zhì)量研究，綜合考慮其相關(guān)性，并確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評價指標(biāo)和評價方法，確定科學(xué)合理的藥品標(biāo)準(zhǔn)。加強(qiáng)專屬性鑒別和多成份、整體質(zhì)量控制。
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的內(nèi)控藥品標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的措施、關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)及相關(guān)質(zhì)量要求。企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。
第十六條 經(jīng)典名方制劑的藥品名稱原則上應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍中的方劑名稱相同。
第十七條 經(jīng)典名方制劑的藥品說明書中須說明處方及功能主治的具體來源；注明處方藥味日用劑量；明確本品僅作為處方藥供中醫(yī)臨床使用。
第十八條 經(jīng)典名方制劑上市后，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)法律法規(guī)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，并向藥品監(jiān)督管理部門報告藥品使用過程中發(fā)生的藥品不良反應(yīng)，提出風(fēng)險控制措施，及時修訂說明書。
第十九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將藥品生產(chǎn)銷售、臨床使用、不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品上市后的變更及資源評估等情況的年度匯總結(jié)果及相關(guān)說明報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)。
第二十條 對批準(zhǔn)文號有效期內(nèi)未上市，不能履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)責(zé)任的經(jīng)典名方制劑，藥品監(jiān)督管理部門不批準(zhǔn)其再注冊，批準(zhǔn)文號到期后予以注銷。
第二十一條 經(jīng)典名方制劑的上市審批除按本規(guī)定實(shí)施簡化審批外，申報資料的受理、研制情況及原始資料的現(xiàn)場檢查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品注冊檢驗(yàn)、抽樣檢驗(yàn)以及經(jīng)典名方制劑上市后變更等的相關(guān)注冊管理要求，按照國家有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
第二十二條 本規(guī)定自發(fā)布之日起施行。
附件2：
關(guān)于《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》的起草說明
為貫徹落實(shí)《中華人民共和國中醫(yī)藥法》（以下簡稱《中醫(yī)藥法》）《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），原食品藥品監(jiān)管總局組織起草了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑注冊簡化審批管理規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》）。現(xiàn)將起草情況說明如下：
一、起草背景
2008年實(shí)施的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》首次明確了來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方（以下簡稱經(jīng)典名方）制劑的注冊管理要求。
國發(fā)〔2015〕44號文件進(jìn)一步明確“簡化來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”。
《中華人民共和國中醫(yī)藥法》第三十條規(guī)定：“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同中醫(yī)藥主管部門制定?！?/span>
據(jù)此，原食品藥品監(jiān)管總局承擔(dān)經(jīng)典名方制劑有關(guān)注冊文件的起草工作。
二、起草經(jīng)過
國發(fā)〔2015〕44號文件印發(fā)后，原食品藥品監(jiān)管總局加強(qiáng)了與國家中醫(yī)藥管理局的溝通，以共同加快經(jīng)典名方制劑相關(guān)文件的起草。2017年5月，成立起草工作組，明確起草的思路和分工。2017年10月9日至10月31日，上網(wǎng)公開征求意見。隨后，根據(jù)收集到的反饋意見對《規(guī)定》征求意見稿進(jìn)行了修改、完善。2018年4月，國家藥品監(jiān)督管理局召開局長專題會審議了《規(guī)定》，予以原則通過。會后，對《規(guī)定》進(jìn)行修改完善，并組織召開定稿會，完善了有關(guān)文字。2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局會商國家中醫(yī)藥管理局，再次完善了《規(guī)定》。
三、主要內(nèi)容和說明
《規(guī)定》共22條，內(nèi)容依次涉及經(jīng)典名方目錄、簡化審批的條件、申請人資質(zhì)、物質(zhì)基準(zhǔn)的申報與發(fā)布、經(jīng)典名方制劑的注冊程序及管理要求、各相關(guān)方責(zé)任等。重點(diǎn)內(nèi)容說明如下：
（一）關(guān)于經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)
經(jīng)典名方在我國有著悠久、豐富的人用歷史，但由于其藥材不穩(wěn)定及成份復(fù)雜，其質(zhì)量的批間一致性易受到影響，不利于療效的穩(wěn)健發(fā)揮。為此，在借鑒日本漢方藥管理經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，引入了物質(zhì)基準(zhǔn)的管理要求，以其作為質(zhì)量控制的基準(zhǔn)。但是，在文字表述上是否沿用“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的叫法，專家提出了不同意見。有的專家認(rèn)為中藥起源于我國，不能照搬日本的表述語匯。又有專家建議使用“標(biāo)準(zhǔn)制劑”“原方制劑”的表述，但由于“制劑”系成藥概念，易引起誤解，因此未予采用。綜合多方因素，最終在征求意見稿中采用“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的表述。然而，“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的表述仍存異議，一些同志認(rèn)為不能完全反映散劑、膏劑等臨床用藥方式。無論日本漢方藥的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”還是征求意見稿中的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”均意在為制劑提供“物質(zhì)基準(zhǔn)”，是衡量制劑與中醫(yī)臨床所使用的藥用物質(zhì)是否一致的標(biāo)準(zhǔn)，因此，綜合各方意見，最終統(tǒng)一表述為“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”。對湯劑而言，該經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)又可稱為“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”或“標(biāo)準(zhǔn)煎液”。
（二）關(guān)于受理審批程序
經(jīng)典名方制劑的受理審批程序應(yīng)根據(jù)其自身特點(diǎn)予以合理設(shè)計(jì)。經(jīng)典名方制劑的研制分“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”研制與制劑研制兩個階段，但申請人在申報注冊時僅按申請經(jīng)典名方制劑上市的程序提交注冊申請，無需提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”注冊申請。此程序設(shè)計(jì)主要是為符合行政許可相關(guān)要求，方便申請人申報，避免“兩報兩批”。
對于在發(fā)布統(tǒng)一的 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”前申請上市的，可僅提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”有關(guān)的申報資料，并在“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”發(fā)布后補(bǔ)充提交經(jīng)典名方制劑的相關(guān)申報資料。審核“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所用時間不計(jì)算在審評時限內(nèi)。申請人因研究需要可延長補(bǔ)充資料的時限，同時向藥品審評機(jī)構(gòu)說明理由。
藥品審評機(jī)構(gòu)在收到首家申請人提交的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料后5日內(nèi)，在其網(wǎng)站公示申請人名單，公示期為6個月。公示期內(nèi)，其他申請人可繼續(xù)通過申請上市程序提交自行研制的該“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料，一并予以公示。經(jīng)對藥材選取的代表性、經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)所對應(yīng)實(shí)物的制備方法與古代醫(yī)籍記載的一致性、經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)與制劑的質(zhì)量相關(guān)性等方面的審核，申請人提交的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”均不符合要求的，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)可以允許其他申請人繼續(xù)提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料。
而對于在發(fā)布相應(yīng)“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”后申請上市的，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定提交完整的注冊申報資料，包括生產(chǎn)企業(yè)自行研制的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所對應(yīng)實(shí)物的相關(guān)資料、制劑申報資料、毒理研究資料等，不存在“關(guān)門時限”的問題。
（三）關(guān)于質(zhì)量控制
中成藥質(zhì)量一致性一直是中藥質(zhì)量控制的難點(diǎn)，單純依靠終端標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)有很大的局限性。為保證經(jīng)典名方制劑質(zhì)量與療效的相對一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，且整個過程需與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”比對。在質(zhì)量比對、控制中，質(zhì)量評價的指標(biāo)和方法尤為關(guān)鍵。指標(biāo)的選擇需要綜合考慮藥材-飲片-“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所對應(yīng)實(shí)物-制劑的相關(guān)性以及與臨床療效的相關(guān)性，需采用指紋圖譜或特征圖譜等整體控制方式對中間體、制劑的質(zhì)量進(jìn)行控制，鼓勵使用DNA條形碼檢測、生物活性檢測等方法的探索性研究和應(yīng)用。同時，參照國際上質(zhì)量控制的先進(jìn)理念，引入了“質(zhì)量屬性”方面的要求，申請人需對影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、生物活性等質(zhì)量屬性進(jìn)行研究，并據(jù)此選擇評價指標(biāo)。
綜上，考慮中藥質(zhì)量控制的復(fù)雜性，申報資料要求主要是基于通過藥材、飲片到制劑的生產(chǎn)全過程控制以全面控制經(jīng)典名方制劑質(zhì)量的目的而設(shè)定的，符合目前中藥質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢，因此，這些要求不應(yīng)被視為是僅針對經(jīng)典名方制劑設(shè)置的技術(shù)高門檻，更不應(yīng)被視為與簡化審批相矛盾。簡化審批的目的不是為了降低技術(shù)要求，而是為了傳承發(fā)展好中醫(yī)藥事業(yè)。只有不斷加強(qiáng)質(zhì)量意識，才能使經(jīng)典的方劑轉(zhuǎn)化成經(jīng)典的中成藥產(chǎn)品。
（四）關(guān)于非臨床安全性研究
經(jīng)典名方雖然有著長期的人用史，但一直缺乏系統(tǒng)的非臨床安全性研究；科技部“十二五”有關(guān)專項(xiàng)在非臨床安全性研究中已發(fā)現(xiàn)個別經(jīng)典名方出現(xiàn)明顯安全性風(fēng)險，也說明經(jīng)典名方制劑有必要進(jìn)行非臨床安全性研究；此外，一些藥材存在多基原的現(xiàn)象，而不同基原的使用可能帶來不同的安全風(fēng)險。因此從保證公眾安全用藥出發(fā)，規(guī)定每個經(jīng)典名方制劑申請人均需系統(tǒng)、深入地開展非臨床安全性研究。
（五）其他
考慮經(jīng)典名方制劑來源的特殊性，即經(jīng)典名方是歷代醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，是先賢留給后人的寶貴財富，不屬于某個個人或科研機(jī)構(gòu)所專有，批準(zhǔn)經(jīng)典名方制劑上市是為了更好地滿足中醫(yī)臨床使用經(jīng)典名方的需要，而且藥品生產(chǎn)企業(yè)具有完整的生產(chǎn)能力，能更好地承擔(dān)起質(zhì)量控制的主體責(zé)任，鑒于此，將經(jīng)典名方制劑申報主體僅限定為藥品生產(chǎn)企業(yè)是適宜的，科研機(jī)構(gòu)可參與相關(guān)研究工作。
申報資料的受理、研制情況及原始資料的現(xiàn)場檢查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核、抽樣檢驗(yàn)以及經(jīng)典名方制劑上市后變更等的相關(guān)注冊管理要求均按照國家有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
來源/國家藥品監(jiān)督管理局